[点击浏览该文件:Tau蛋白在阿尔茨海默病神经细胞退行性变性中的作用 《生命的化学》2004 年24 卷5 期.pdf] 神经退行性疾病(neurodegenerative disease) 是一
类以神经系统功能和结构逐步丧失和萎缩为特征的
疾病。这类疾病的脑病理改变主要有两种表现形
式: 一种是由细胞凋亡引起的大量神经细胞丢失
(neuron loss) ;另一种则是神经系统没有明显细胞胞
体数量减少,但神经细胞出现功能和结构的进行性、
退行性变性(neurodegeneration) 。对神经细胞退行性
变性的机制,目前尚不清楚。随着医学科学的发展,
人们对不同器官系统的疾病(包括癌症) 均有一定的
早期诊治手段, 但对神经退行性疾病仍束手无策。21 世纪是神经科学的世纪,神经退行性疾病
已成为严重影响人类健康的“21 世纪病”。因此,阐
明神经退行性疾病的发病机制,对这些疾病的早期
诊断、预防以及开发有效防治药物具有重要意义。
1. 细胞凋亡不是阿尔茨海默病患者神经细胞死亡
的主要机制
阿尔茨海默病(Alzheimer disease , AD) 是最常见
的神经退行性疾病,对AD 患者神经细胞死亡的机
制尚不清楚。有些学者认为神经细胞凋亡是AD 发
病的主要机制[1 ] 。然而,以著名神经病理学家Perry
等为代表的学派则不以为然。其主要依据是:AD 患
者的脑萎缩主要是由于神经细胞突起变短、变少或
消失,而细胞体的数量无明显减少,残存的细胞体中
含有大量异常蛋白质沉积形成的包含体,与凋亡的
形态学特征迥异;在AD 患者海马中仅0. 02 %～0.05 %的神经元有某些凋亡的特征性改变;在含神经
原纤维缠结(neurofibrillary tangles) 的细胞中TUNEL
反应阴性,在神经原纤维缠结形成和演变的不同阶
段均未检测到细胞凋亡的特征性改变等[2 ] 。这些现
象均说明细胞凋亡可能不是AD 患者神经细胞丢失
的主要机制。
2. Tau 蛋白过度磷酸化和聚积与细胞凋亡呈负相
关
上世纪90 年代末有人报道: 富含过度磷酸化
tau 蛋白的神经细胞似乎不易发生凋亡[3 ] ;2001 年,
Kerokoski 等[4 ]报道神经细胞凋亡过程中tau 蛋白磷
酸化水平降低;最近,Amadoro 等[5 ]报道过度表达全
长tau 蛋白的小脑颗粒细胞可对抗凋亡。在此期
间,本课题组的研究也发现:在大鼠大脑持续激活糖
原合酶激酶23 (glycogen synthase kinase23 , GSK23) ,能
导致tau 持续过度磷酸化, 但未见明显细胞凋
亡[6 ,7 ] ;在SY5Y 或N2a 中用冈田酸(okadaic acid ,
OA) 或花萼诱癌素(calyculin A ,CA) 诱导tau 过度磷
酸化时也未见明显细胞凋亡[8 ] 。这些资料提示:tau
蛋白异常磷酸化可能导致AD 患者神经细胞逃逸凋
亡[9 ] 。作为一种结构支撑蛋白,tau 通过什么机制使
细胞逃逸凋亡尚待研究阐明。
3. tau 蛋白在AD 患者神经细胞退行性变性中的作
用
AD 患者的脑病理学特征是大量神经细胞内神
经原纤维缠结、细胞外老年斑和弥漫性脑萎缩。老
年斑的形成与淀粉样多肽(β2amyloid , Aβ) 过量产生
和沉积有关,到目前为止,它们与神经细胞退行性变
性之间的关系尚不清楚。异常过度磷酸化的微管相
关蛋白tau 是神经原纤维缠结的主要成分,异常过
度磷酸化的tau 蛋白聚积在退变神经元的胞体并与
AD 患者临床痴呆程度正相关[10 ] ,tau 蛋白的病理改
变出现在痴呆症状之前并独立于Aβ异常[11 ] ,这些
强烈提示tau 蛋白过度磷酸化在促进神经细胞退行
性变性中起重要作用。
4. AD 患者tau 蛋白异常聚积的机制
AD 患者神经细胞内tau 蛋白异常聚积是其特
征性病理改变,因此,tau 蛋白聚积可能是神经细胞
退变的前提。哪些因素会引起tau 蛋白在细胞内聚
积呢? 首先,tau 蛋白过度磷酸化可能是引起其聚积
的关键因素。本研究室的工作显示: 在SY5Y 细
胞[12 ] 、N2a 细胞[8 ] 、大鼠基底核[13 ]和海马[14 ]抑制蛋
白磷酸酯酶(PP)22A 或PP22A 和PP21 可导致tau 蛋
白或神经细丝过度磷酸化并向胞体聚积;在无细胞
系,先用蛋白激酶A (protein kinase A , PKA) 磷酸化
tau 蛋白, 可促进tau 进一步被糖原合酶激酶23
(glycogen synthase kinase23 , GSK23) 磷酸化[15 ] 。在大
鼠整体激活PKA 可导致tau 蛋白不但在PKA 位点
(如Ser214) 、还在一些非PKA 位点(如Ser396/ Ser404
等,为GSK23 的高效磷酸化位点) 发生过度磷酸
化[16 ] 。PKA 是非脯氨酸依赖性蛋白激酶( non2
PDPK) , GSK23 是脯氨酸依赖性蛋白激酶( PDPK) 。
上述结果提示,tau 蛋白的某些PKA 位点的磷酸化
可改变tau 蛋白的底物性质,使其更易于被GSK23
等蛋白激酶磷酸化、更易聚积、功能受损更严重。其
次,tau 蛋白的聚积还与其降解障碍相关。泛蛋白2
蛋白酶小体(ubiquitin2proteasome) 的主要功能是清除
细胞内异常修饰和折叠的蛋白质,以防止其聚积。
最近,Goldbaum 等[17 ]报道:单纯过度磷酸化所引起
的tau 蛋白聚积在24 h 内被细胞清除,若诱导tau 蛋
白过度磷酸化的同时抑制泛蛋白2蛋白酶小体,细胞
内tau 蛋白聚积形成的包含体可持续存在;AD 患者
脑中泛蛋白2蛋白酶小体与PHF 共存、被PHF 抑制
且活性降低[18 ] ;我们的研究也显示:过度磷酸化的
tau 蛋白不易被中性蛋白酶(calpain) 降解[19 ] 。以上
资料均提示,AD 患者蛋白水解酶缺陷可能对tau 蛋
白在细胞内稳定聚积起重要作用。
5. Tau 蛋白异常聚积对神经细胞功能的影响
如上所述,由过度磷酸化引起的tau 蛋白的异
常聚积将促使神经元进入退行性变性。那么,tau 蛋
白异常聚积又怎样使细胞发生退行性变性呢? 近年
来的研究发现,除AD 外,在FTDP217 、Pick 病(PD) 、
进行性核上瘫( PSP) 、皮质基底退化(CBT) 等20 多
种有痴呆症状的神经系统疾病都有tau 基因缺陷
(被统称为“tau 疾病,tauopathies”) ,均可见异常tau
蛋白聚积在细胞体和树突内,形成tau 包含体,并出
现轴突的退行性变性。本研究组在大鼠基底核诱导
胆碱能神经元tau 蛋白过度磷酸化,观察到在轴突
变短变粗的同时,出现胆碱乙酰转移酶(ChAT) 聚积
于胞体,基底核乙酰胆碱(Ach) 水平显著降低[13 ] 。
这些研究结果说明了tau 蛋白异常聚积导致的轴突
转运障碍不仅影响神经元的形态,而且影响其功能。
去年,国际著名生物物理学家Mandelkow 夫妇研究
小组[20 ]报道了有关tau 蛋白过度表达导致神经细胞
轴突转运障碍的直接证据。有关tau 蛋白过度磷酸
化如何影响神经细胞的轴突转运至今尚未见报道。
综上所述,在AD 等神经退行性“tau 疾病”中,
神经细胞的退行性变性可能是一种新的细胞死亡形式,即神经退行性变性死亡(neurodegenerasis) 。我们
推测,这种细胞慢性死亡可能与细胞凋亡一样,也是
在一系列分子的有序调控下进行的;而tau 蛋白过
度磷酸化/ 聚积可能是在细胞接受不良刺激后不同
时段使神经细胞逃逸凋亡和进入退行性变性的共同
机制[9 ] 。可见,当细胞受到不良刺激时,在一定时空
发生的tau 蛋白过度磷酸化可通过一系列目前尚待
阐明的调控机制使细胞逃逸凋亡;如果及时清除不
良刺激,细胞恢复正常生存和代谢;然而,如果不能
及时阻止tau 蛋白的过度磷酸化,神经细胞就会出
现tau 蛋白的聚积,轴突运输障碍,从而进入退行性
变性。由于这种慢性退行性变性的细胞尚保存一定
的细胞功能,因而不利于充分调动具分化潜能的神
经祖细胞或其他机制发挥代偿,因此,这种退行性变
性对细胞的损害可能比凋亡的后果更严重。因此,
探讨这一过程的调节机制和关键性调节分子,设法
在阻止细胞凋亡的同时,预防和延缓神经细胞的退
行性变性具有重要意义。
