[点击浏览该文件:Tau蛋白与神经变性疾病关系的研究.pdf]<=1 蛋白是一种微管相关性蛋白，
在中枢神经轴突运输中起着重要作用，
在神经变性疾病中扮演着重要角色。以
<=1 蛋白为病理基础、以运动异常为主
要表现或兼有运动异常及痴呆表现的综
合征被称为“<=1 蛋白病理相关性运动
异常”，主要包括与$> 号染色体相关的
额颞叶痴呆和帕金森综合征（?2+),+,-.@
/+2=3 A-.-),(= B(,’ /=2C()4+)(4. 3()C-A
,+ 8’2+.+4+.- $>6 D<
EF@$>），进行性核
上性麻痹（/2+52-44(G- 41/2=)183-=2 /=34H6
FIF），以及皮质基底节变性（8+2,(
8+@9=4=3A-5-)-2=,(+)6 &JE）等，其中D<
EF@$> 为
以<=1 蛋白为病理基础的家族性疾病的
代表，而后两者则为散发性疾病的代表。
现仅将在临床表现、分子遗传学改变和
病理基础等方面对这类疾病的研究进展
综述如下。
一、D<
EF@$>
（一）临床特征D<
EF@$> 的表现形
式多样，包括额颞叶痴呆、帕金森综合
征、锥体束征、眼球运动异常、构音障碍、
吞咽困难和其他表现。临床观察中发现，
以痴呆为主的类型较为常见，其次是以
运动异常为主的类型K$L。
近期，M+A=.= 等K!L报告了几个新的
以痴呆为主要类型的D<
EF@$> 家系。其
中一个日本家族具有FN"$O <=1 蛋白突
变，该家系由% 代人组成，其中两代出现
了# 例患者，他们均表现为人格和行为
的改变，这是此种突变的临床特征；另一
家系发生了<=1 蛋白外显子$" 突变，其
中$ 例患者表现为痴呆，另$ 例患者表
现为帕金森综合征，但二者均有核上性
垂直性凝视麻痹。
最近的研究表明，对表现为帕金森
综合征的D<
EF@$> 患者进行抗帕金森综
合征治疗能改善其病情。但是，日本的一
个发生0!>PM 突变的家族中，! 例发病
的同胞中仅有$ 例对治疗表现出暂时的
反应，即给予金刚烷胺、抗胆碱能药物安
坦，然后给予左旋多巴或卡比多巴治疗，
能使某些症状缓解达! 年。I,=)?+2A 等KNL
对!% 例0!>PM 突变的苍白球Q脑桥Q黑
质变性（/=33(
A+@/+),+@)(52=3 A-5-)-2=,(+)6
FF0E）患者进行了系统性回顾，结果发
现其中$$ 例患者在将近$" 个月内对治
疗有一过性反应，其中普遍有效的治疗
药物是左旋多巴，且在疾病的早期用药
效果最好。
为研究疾病的发生机制，研究人员
对某一FF0E 家族中的若干患者进行了
正电子发射体层扫描（/+4(,2+) -.(44(+)
,+.+52=/’H6 FR<）K#L。其中应用了N 种示
踪剂， 包括!@脱氧@!@氟@K$SDL@E@葡萄糖
（
!@A-+TH@!@?31+2+@K$SDL@E@5318+4-），
U@K$#DL@
氟@左旋多巴（
U@K$#DL@?31+2+@O@A+/=）和K$$&L
雷氯必利（K$$&L 2=83+/2(A-）。研究发现，尽
管纹状体E!
受体完好无损，但突触前膜
多巴胺能功能失调（尾状核）使FF0E 表
现为纹状体功能异常。此外，葡萄糖代谢
降低与额颞叶痴呆及定位于额叶的疾病
有相互关系。
（二）分子遗传学改变<=1 蛋白基
因的大量突变与D<
EF@$> 有关，并可分
为以下N 类：（$）在结构性接合外显子中
发生的突变。（!）在选择性接合的外显子
$" 中发生的突变。（N）在外显子$" %’接
合位点发生的突变。目前研究得知的
<=1 蛋白基因突变中最常见的是FN"$O
突变，它是在选择性接合的外显子$" 中
发生的突变（上述分类中的! 类），目前
文献中共记载有$% 个家族的$N% 例患
者。近来，在日本又发现一个新的家系K%L。
这种FN"$O 突变的表现形式以痴呆为
主。在非FN"$O 突变中，V$U 基因内区突
变是最为常见的，而且它是外显子$" %’
接合位点的原型突变（上述分类中的N
类）。到目前为止，已经发现了S 个家系
>S 例患者。
第N 种常见的突变是0!>PM，在选
择性接合的外显子$" 中发生的突变，与
FN"$O 突变类似（上述分类中的! 类）。
表现为帕金森综合征的最大的D<
EF@$>
家族是一个发生0!>PM 突变的家族。这
个家族是所有D<
EF@$> 家族中进行尸检
数量最多的，也是发生0!>PM 突变的#
个家族中最大的。最近，W2(.= 等KUL又发
现了一个新的发生0!>PM 突变的家族。
在这个日本家族中，有两兄弟患病，其中
$ 例在#U 岁时表现出人格改变，另$ 例
在## 岁时表现出记忆混乱，但! 例最终
均发展成为帕金森综合征。在另$ 例原
发表现为苍白球Q黑质Q路易核变性的家
族中，发现在其<=1 蛋白外显子$" 中也
发生了0!>PM 突变，其中包括天冬氨酸
对赖氨酸的错义置换，并强调了大多数
发生0!>PM 突变的个体均表现为以帕
金森综合征为主的表型。
近来发现的<=1 蛋白外显子$" 中
的几种新的突变加深了研究人员对<=1
蛋白异常在神经变性疾病中作用机制的
理解。目前认为，静止的0!>U0 突变可
以通过增加外显子$" 接合来改变外显
子，并进一步产生过量的<=1 蛋白四聚
体。在一个出现> 例患者的日本家族中，
发现一种发生在紧随<=1 蛋白外显子
$" 的内含子V$! 上的由& 转变成< 的新
突变，并且也发现了过量的<=1 蛋白四
聚体K>L。
（三）病理尽管D<
EF@$> 的病理改
变多种多样，但共同点是患者的神经元
和神经胶质细胞均发生了改变：额叶和
颞叶可发生局限性萎缩，并伴发脑室扩
张；黑质、海马以及皮质下结构均出现神
经元缺失；残留神经元表现出特征性“气
球征”和磷酸化<=1 蛋白（/<=1）内含物；胶质细胞改变包括少突胶质细胞/<=1
内含物和束间丝；在不同的><
?@A$B 综
合征中/<=1 内含物的超微结构可有所
不同；也有报道发现了其他白质的病理
学改变，如微空泡变、纤维星形细胞增生
等。这些病理学改变与缺乏典型组织病
理学改变的痴呆很类似。
最近的一些报道证实了这些病理学
改变，并有新的发现。在发生<=1 蛋白基
因0!BCD 突变的同一个??0@ 日本家
族，大量的<=1 蛋白沉积在颞叶皮质、上
运动神经元和下运动神经元中，这可能
是发生皮质脊髓侧束变性的原因。以前
的研究已肯定了额颞叶痴呆与运动神经
元病之间的联系。研究发现，在与<=1 蛋
白基因突变有关的?(8E 病中，其<=1 蛋
白大多数具有四微管接合功能区，而散
发?(8E 病中则为<=1 蛋白三聚体。实际
上，与<=1 蛋白基因突变有关的?(8E 病
可能是><
?@A$B 的一种表现的观点并不
确定。
二、?F?
（一）临床特征应用“帕金森病
（?=2E()4+)G4 H(4-=4-6 ?@）标准量表”中的
运动测量标准评价?F? 患者是可行并且
可靠的。这% 条标准包括：（$）四肢运动
迟缓。（!）轴向运动迟缓和步态不稳。（I）
运动性震颤。（#）静止性震颤。（%）强直。
眼球运动异常是?F? 的一个重要特征，
尤其是垂直凝视麻痹。如果对患者在J
个月内至少进行两次检测，可发现一小
部分?F? 患者的眼电图（-3-8,2++813+A
52=.6 K7L）表现为反射速率降低，这种
改变可持续于整个病程。这一点与&M@
患者不同，他们的反射速率保持正常。
F+3(N-2( 等OPQ对包括?F?、帕金森病、
纹状体R黑质变性R多系统萎缩症（4,2(=A
,+A)(52=3 H-5-)-2=,(+)A.13,( 4S4,-. =,2+A
/’S6
F0@ATFU）在内的I 种变性性运动
障碍疾病进行了纵向神经生理研究：让
患者在间隔!$ 个月后进行重新测试。由
于重返率很低，这个实验具有局限性。在
第$ 次检测时，$$ 例?F? 患者中有! 例
发生精神错乱（根据简易智力状态检查
得分V !#，精神异常诊断统计手册评为!
级）；第! 次检测时，精神错乱者发展为
J 例，而帕金森病和
F0@ATFU 患者中无
一例发生精神错乱（根据年龄和教育程
度进行匹配，而非根据疾病严重程度）。
与帕金森病和
F0@ATFU 患者相比，在首
次检测中，?F? 患者在语言流利程度测
试、视觉搜索、M-),+) 视觉空间测试中有
明显异常；在第! 次检测中，他们在对额
叶功能障碍有一定特异性的卡片分类测
试中情况明显恶化。
一项对照研究表明，?F? 患者与对
照组在吸烟习惯上无显著差异，而帕金
森病和
F0@ATFU 患者吸烟明显少于对
照组。这提示不同的吸烟习惯可能与不
同的神经变性疾病病程有关。还有一些
特征更有助于鉴别帕金森病和
F0@ATFU。研究认为，心血管自主神经功能紊
乱是一些类型的多系统萎缩症的主要表
现，可以作为?F? 诊断的一项排除指标。
I% 例?F? 患者和!J 例对照者均未出现
直立性低血压，而多系统萎缩症患者在
头向上斜位时血压可下降#B W !B ..X5
（$..X5 Y ";$II E?=），在直立时血压下
降JJ W II ..X5。
（二）分子遗传学改变在?F? 患者
中，<=1 蛋白U7 等位基因显著过度表
达， 支持?F? 与<=1 蛋白相关的理论。
U7W U7 基因型的出现与早年发病有关，
发病年龄为（J%;CZ%;I）岁，非U7W U7 基
因型?F? 发病年龄为（B$;!Z%;J）岁，与病
程的严重程度无关。<=1 蛋白的生物化
学异常主要表现为生成四聚体。
（三）病理?F? 的特征性病理学改
变为出现大量球状神经纤维缠结、神经
元缺失、神经网线、胶质增生和丛状星形
细胞。这些病变可出现于脑干，其中包括
上丘、导水管旁灰质、中脑顶盖前区、黑
质致密部、下丘脑核和苍白球。
最近有研究发现，发生凝视麻痹患
者的黑质网状结构部分神经元缺损高于
对照组#"[。这表明投射于上丘的解剖
结构可能与?F? 患者的眼球运动障碍有
关。另一应用体积测定技术的研究结果
表明OCQ，通过严重的苍白球萎缩这一征
象，可将?F? 与帕金森病、路易体病等相
鉴别。
在对$# 例病理证实为?F? 患者的
研究中，研究人员提出了一个可能成立
的病理学分子机制假说O$"Q，他们发现额
叶皮质线粒体酶活性发生了改变，这提
示线粒体功能障碍和氧化过程的损害可
能导致了?F? 患者脑的损伤。
三、&M@
（一）临床特征&M@ 是一种与<=1
蛋白病理相关的散发性疾病。曾报道的
相关临床和病理特征有助于鉴别?F? 和
&M@。&M@ 患者表现为K7L 反射速率正
常和运动障碍肢体同侧的K7L 潜伏期
延长。在同一研究中，I 例临床症状不典
型的&M@ 患者的K7L 表现为反射速率
降低，与?F? 患者相似。
一些学者强调&M@ 与其他神经变
性病如原发性进行性失语和额颞叶痴呆
的共同性，认为这提示它们是额颞叶变
性疾病的! 种类型O$$Q。他们认为&M@ 代
表了?(8E 综合征多样性表现中的一部
分，由临床和病理上重叠而引发的争论
也支持这一假说。
?K< 检查是诊断&M@ 的有效手段。
在一项对&M@、U3\’-(.-2 病患者和正常
对照者的$C 个脑区进行的研究中发现，
&M@ 患者额叶脑回中部、旁中央区和丘
脑葡萄糖代谢较U3\’-(.-2 病患者明显
降低。
（二）分子遗传学改变有意义的
是，与?F? 类似，在&M@ 中也发现了<=1
蛋白U7 等位基因单倍体型的过度表
达。@( T=2(= 等O$!Q提示，&M@ 和?F? 具有
相同的遗传背景。将$P 例&M@ 患者与
%" 例正常对照者进行比较，U7 等位基
因频数分别为BP[和J%[，U7W U7 基因
型频数分别为%J[和#"[；而&M@ 患者
与正常对照者相比，X$ 单倍体基因型频
数分别为C
