| 缺血性脑血管病又称为中风是临床常见病、多
发病,死亡率及致残率高,危害极大。根据其发病原
因不同,可分为缺血性和出血性中风,前者发病率远
高于后者。缺血性脑损伤的病理过程极为复杂,其
发病机制涉及脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸
毒性、细胞内钙超载、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎
症反应等多环节。近些年来,氧化应激学说在缺血
性脑血管疾病中的地位日益提升,倍受关注。本文
就缺血性脑血管疾病的抗氧化应激治疗作一评价。
1 氧化应激与脑缺血
氧化应激(oxidative stress, OS)系指机体内抗
氧化物和氧化物生成系统之间的不平衡状态。主要
表现为自由基生成过量,产生细胞毒性效应。人体
内自由基主要是活性氧簇(reactive oxygen species,
ROS),包括超氧阴离子(O-·2)、羟自由基(·OH)、过
氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO)、烷自由基、烷氧基
和烷过氧基、脂质过氧化物等。其中O-·2在生物体
内广泛存在,是诱发自由基连锁反应的启动环节,其
性质极不稳定,可以不断生成新的活性氧。·OH则
是危害最大的自由基,它也有较高的反应性,半衰期
短,扩散能力差。人体存在许多抗氧化系列如自由
基代谢酶(超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽
过氧化物酶等)、抗氧化剂(VitE、VitC等)及自身调
控机制,将体内不断生成的自由基清除,维持一种动
态平衡。生理条件下,这些自由基调节细胞分裂及
机体免疫力,参与药物的降介、杀灭细菌。脑缺血
时,脑组织供血不足,能量合成物质(如氧、葡萄糖)
供应缺乏,能量物质合成减少,脑内高能磷酸物质迅
速耗竭,细胞去极化,进而引起谷氨酸释放和选择性
易损神经元(selectively vulnerable neurons, SVNS)
电压依赖性Ca2+通道和谷氨酸调节通道开放,细胞
内游离Ca2+浓度升高。同时兴奋性氨基酸作用于
代谢性受体,通过G蛋白使三磷酸肌醇(IP3)释放增
加,导致细胞内钙库释放出Ca2+至胞质中。细胞内
Ca2+增加的后果是:①线粒体中Ca2+增多,三羧酸
循环障碍,电子传递受阻,O2发生自还原生成O-·2。
②Ca2+激活磷脂酶A2,使膜磷脂降解为花生四烯
酸,后者在环氧酶的作用下产生PGE2、PGH2、
PGG2、PGI等,并伴有O-·2产生。③Ca2+激活蛋白
激酶,使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,后者进
一步催化黄嘌呤转变为次黄嘌呤和尿酸,同时产生
O-·2。④Ca2+激活一氧化氮合酶(NOS),不同类型
的NOS产生的NO对神经细胞影响复杂。eNOS和
iNOS产生的NO能与O-·2作用生成过氧亚硝酸盐
(ONOO-),ONOO-不稳定,易质子化生成过氧亚
硝酸(ONOOH),继而分解成·OH和NO2,产生神经
毒性。eNOS产生NO可以扩张血管,抗血小板聚
集,有神经元保护作用。NO也能通过降低H2O2毒
性而发挥神经元保护作用。缺血早期NO主要由
eNOS合成,它对维持血管内皮功能、抗白细胞黏附
和维持脑微循环畅通有益,并由此促进脑血流的恢
复,减少缺血和(或)再灌流脑组织内炎性细胞浸润,
减轻脑组织损伤,过早抑制eNOS合成NO可加重
缺血性损伤;脑缺血和(或)再灌流12 h~4 d时脑
组织NO主要由iNOS合成,它对脑血流和白细胞
浸润无明显影响,应用iNOS抑制剂可明显减轻脑
损伤。因此,NO具有两面性,效应取决于NOS组
织分布以及组织中与其共存的ROS的种类[1]。此
外,脑缺血时伴有代谢性酸中毒,可通过诸如Bohr
效应引起组织内氧过多,从而增加O-·2量,继而在酸
性环境中转化为脂溶性更高,毒性更大的·OH。脑
内单胺氧化酶、酪氨酸羟化酶、L-氨基酸氧化酶催
化反应的副产物为H2O2,内源性物质抗坏血酸、儿
茶酚胺等化合物自发氧化产生大量H2O2。自由基
的过量产生,脑内抗氧化与促氧化的平衡紊乱,神经
细胞处于氧化应激状态,在有效时间窗内恢复抗氧
化与促氧化的动态平衡是脑缺血的抗氧化应激治疗
的基本策略。
2 氧化应激与兴奋性毒性
脑内兴奋性氨基酸和神经递质代谢产生ROS
是氧化应激反应的根源之一。神经细胞损伤是
ROS(主要是O-·2和NO)和兴奋性氨基酸(主要是谷
氨酸)联合作用结果,并涉及细胞内Ca2+稳态失调。
兴奋性毒性可刺激ROS生成增加,导致氧化应激发
生;而ROS也可导致兴奋性氨基酸释放,促进兴奋
性毒性或增加神经元对兴奋性毒性的易感性。在神
经元细胞损伤过程中,氧化应激和兴奋性毒性可同
时或相继发生,Ca2+是两者相互联系的纽带,两者
相互联系,甚至相互加强,它们可能是导致神经损伤
的两个相互交叉的最终共同通路[2]。
3 氧化应激诱导的基因表达
由于脑缺血性损伤后有大量基因表达,因此,很
难判定哪些基因真正与脑组织损伤机制有关。现已
阐明ROS影响神经细胞基因表达,在神经细胞死亡
过程中发挥重要作用。全脑缺血时氧化反应转录因
子———核因子-κB(NF-κB)被持续性激活,NF-κB持
续性激活的总效应是促进缺血神经元死亡[3]。不
过,在两种类型的细胞中,NF-κB产生的效应不同。
神经细胞中激活NF-κB,诱导抗凋亡基因表达,调节
突触的可塑性,增加中风后神经细胞的存活率。胶
质细胞中激活NF-κB,致炎细胞因子产生,增加
ROS的毒性和兴奋性毒性,促进缺血神经元变
性[4]。NF-κB进入细胞核,与相应的靶位结合,促进
诱导型基因表达,如环氧化酶-2、诱导型NO、金属蛋
白酶、细胞间黏附分子及细胞因子等,导致ROS大
量增加,血脑屏障破坏,神经细胞凋亡或坏死[5]。
除NF-κB外,还有许多转录因子如AP-1、HIF-1、
SP-1及EIK-1是氧化还原反应敏感性蛋白,脑缺血
时氧化应激对这些基因表达的影响有待进一步确
定。
4 氧化应激损伤机制
生理状态下,自由基生成和代谢处于动态平衡,
不会因自由基过剩而致细胞损伤。脑缺血时,这种
动态平衡被打破,氧化应激反应发生,ROS生成增
多,消耗大量的抗氧化剂及自由基代谢酶。生物膜
中的多聚不饱和脂肪酸(PUFA)受到ROS攻击,引
起过氧化反应,膜结构的完整性遭破坏,通透性增
加,功能散失,细胞内环境紊乱。同时,自由基诱导
DNA、RNA、蛋白质交联和氧化反应;生物活性大分
子断裂、解聚;线粒体变性,细胞凋亡或坏死。尤其
脑缺血再灌注时这种损伤更为严重。
5 脑缺血与抗氧化应激治疗
脑缺血的抗氧化应激治疗主要是应用抗氧化
剂,抗氧化剂可通过除去O2,清除ROS或其前体,
抑制ROS形成,络合催化ROS生成的金属离子而
发挥神经元保护作用。抗氧化剂种类较多,既有天
然抗氧化剂,又有合成抗氧化剂。天然抗氧化剂有
酶类和低分子抗氧化剂。酶类包括超氧化物歧化酶
(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase,
CAT)、过氧化物酶(peroxidase,POD)等。低分子抗
氧化剂可分为直接作用的抗氧化剂(如自由基清除
剂等)及间接作用的抗氧化剂(金属络合剂等),前者
在抗氧化应激中尤为重要,这类抗氧化剂目前有几
百种,大多来源于食物,如抗坏血酸、多羟基酚及类
胡萝卜素等。细胞本身也能合成一部分抗氧化剂,
如谷光甘肽、NADPH等。近年来,人工合成抗氧化
剂引人注目,如依达拉奉已应用于临床。
5.1 超氧化物歧化酶(SOD) SOD是目前研究最
多的一种自由基清除剂,能催化过氧化物转变为
H2O2,是体内一线抗氧化毒性的酶。人体内存在有
3种类型的SOD,Mn-SOD存在于线粒体中;CuZn-
SOD存在于胞质中;另一种高分子SOD存在于细
胞外。据报道,SOD在动物实验中需很高剂量方可
产生神经元保护作用;给大鼠静脉注射SOD微粒,
可显著减少脑缺血半球前、中、后部梗死面积[6];多
胺修饰后SOD(polyamine-modified SOD),既保留了
酶的活性又增加了其对血脑屏障的通透性,在大鼠
全脑缺血后连续给药3 d,海马区细胞死亡率显著降
低[7]。目前,从牛红细胞中提取的SOD、重组人
CuZn-SOD、Mg-SOD、聚乙二醇SOD及SOD脂质体
开始应用于临床研究。
5.2 维生素类 ①脂溶性维生素:维生素E(VitE)
是一种定位于膜中的脂质过氧基清除剂,在脂质生
物膜中VitE可终止自由基引起的级链反应,防止脂
质过氧化,稳定生物膜,保护神经细胞。脑缺血时
VitE含量减少,食入VitE可减少缺血区脑组织丙
二醛(malonaldehye,MDA)含量。VitE缺乏也影响
SOD、CAT及谷胱甘肽过氧化酶活性。应当注意,
正常情况下脑内VitE含量较低,神经组织对VitE
的摄取非常慢,口服VitE需数周甚至数月才能提高
脑组织的VitE水平。类胡萝卜素也是天然的脂溶
性抗氧化剂,β胡萝卜素是VitA的前体,其抗氧化
活性与VitE相似,急性中风病人体内胡萝卜素与
VitE水平均较正常人低。OPC-14117,一种VitE类
似物,能减轻大鼠脑外伤引起行为障碍及水肿[8]。
另一种VitE类似物MDL-74722能使短暂性大脑中
动脉闭塞大鼠梗死面积降低49%[9]。②水溶性维
生素:VitC以抗坏血酸阴离子形式遍布全身,它可
清除自由基,抑制膜磷脂过氧化。VitC另一重要作
用是使VitE再生。脑内VitC的浓度高出血浆10
倍,VitC可能是脑内重要的神经细胞保护剂。不
过,在脑缺血时,VitC及其它一些化学物质从细胞
中释放,释放的VitC被血浆中氧分子氧化为去氢抗
坏血酸,脑组织血流再灌注时,神经细胞通过葡萄糖
转运体高速摄取去氢抗坏血酸,继而引发神经细胞
氧化应激反应及凋亡。因此,抑制去氢抗坏血酸摄
取可能是对抗脑缺血再灌流期神经细胞损伤的新靶
点[10]。
维生素类预防中风的流行病学研究结果很不一
致,甚至相互冲突。这种不一致的结果可解释为
VitC和VitE的氧化产物在某些情况下成为有毒性
的氧化剂。高浓度VitC可将Fe3+还原成Fe2+,促
进Fenton反应,产生·OH,损伤神经细胞。但是,只
要在特定剂量下及特定时间窗内给药,它们可以降
低中风并发症。现已证实缺血区氧化应激水平低的
轻度中风应用维生素类治疗是有益的。
5.3 辅酶Q10 辅酶Q10存在于线粒体内膜脂质双
分子层疏水区,脂溶性高,流动性强,是电子传递链
中必须的辅助因子(接受复合体Ⅰ及复合体Ⅱ传出
的电子)。辅酶Q10在脂质膜中也是一种重要的抗
氧化剂,既可直接抗氧化,又可促进VitE再生间接
抗氧化。随着年龄的增长,辅酶Q10合成减少,脂质
过氧化增加,体内辅酶Q10水平逐渐降低。动物实
验研究表明,辅酶Q10对脑缺血性损伤有明显的保
护作用[11]。
5.4 褪黑素 褪黑素(N-乙酰-5-甲氧色胺)是由松
果腺分泌的一种吲哚酰胺,结构与5-羟色胺相似,
可调节机体许多生理功能。褪黑素亲脂性强,给药
后容易通过血脑屏障,进入神经元和胶质细胞。在
大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型中,褪黑素作为
一种抗氧化剂,可以降低脑梗死面积,增加半影区神
经元bcl-2表达,抑制神经细胞凋亡,增加神经细胞
和胶质细胞存活率。切除松果腺的大鼠大脑中动脉
闭塞后梗死面积增加,在脑缺血和再灌注前注射褪
黑素可使梗死面积下降40%,神经功能也有显著改
善[12]。然而,由于褪黑素的生理作用广泛,治疗过
程可能会出现一些副作用。
5.5 α-硫辛酸 α-硫辛酸是一种来源于食物的低
分子抗氧化剂,可通过血脑屏障。α-硫辛酸在细胞
内还原为二氢硫辛酸,然后运出细胞外。α-硫辛酸
特别是二氢硫辛酸为一较强的抗氧化剂,可减少脂
质过氧化,在细胞内及细胞外环境中都可发挥保护
作用。α-硫辛酸可清除·OH、单线态氧(singlet oxy-
gen,1O2)和NO,并能络合许多过渡金属离子,再生
其它抗氧化剂(如VitE、VitC等),提高细胞内GSH
水平,调节转录因子活性,特别是NF-κB活性。动
物实验研究发现,二氢硫辛酸可降低实验动物脑梗
死面积及神经细胞损伤,改善行为活动,且S对映
体比R对映体更有效[13]。
5.6 谷胱甘肽(GSH) GSH是细胞内合成的、重
要的水溶性抗氧化剂。GSH是GSH过氧化物酶催
化过氧化物还原和脱氢抗坏血酸还原酶催化脱氢抗
坏血酸还原的供氢体;是·OH、H2O2、1O2的清除剂,
保护蛋白巯基免受氧化损伤。氧化型GSH(GSSG)
在GSH还原酶(GSSG-R)的作用下,以NADPH为
供氢体,还原成GSH,VitC也可以在GSSG-R催化
下作为供氢体,使GSSG还原成GSH。GSH还可以
与α-生育酚自由基偶联,使α-生育酚自由基还原成
VitE,GSH可以通过维持VitE的含量防止脂质过
氧化损伤。动物实验证明,抑制GSH合成加重脑缺
血性损伤。由于GSH的亲水性,外源性GSH不容
易通过细胞膜进入细胞。为此有很多研究者用
GSH酯代替GSH。GSH酯易于扩散进入细胞内,
细胞内非特异酯酶催化GSH酯分解成GSH。与
GSH相比,给小鼠喂以GSH乙酯或GSH异丙酯,
可以使脑组织GSH含量明显增加。YM373是GSH
的类似物,大鼠脑缺血后立即给予YM737,可以降
低动物死亡率,减少脑内水分及MDA含量[14]。
5.7 尿酸(uric acid) 尿酸是嘌呤代谢的副产物,
通常被认为是废物,没有生物学功能。现在知道尿
酸是一个很好的抗氧化剂,在体内以很高的浓度广
泛分布。正常人血浆抗氧化剂的活性60%来自尿
酸盐。尿酸可以有效的清除羟自由基、过氧化物自
由基和单线态氧,也能结合金属离子,并能稳定血浆
中的抗坏血酸。但是高浓度尿酸盐可作为氧化剂的
·21·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2004 Jan;20(1)
前体,是氧化应激相关疾病的一个危险因素。实验
性大鼠大脑闭合性损伤后24 h和48 h,脑内尿酸水
平增加10倍。大鼠MCAO前24 h或再灌注后1 h
给予尿酸,大脑皮层和纹状体损伤显著减轻,行为功
能活动也有明显改善[15]。
5.8 肌酸(creatine) 肌酸是由甘氨酸、甲硫氨酸、
精氨酸组成的三肽,肝、肾、脑、肌肉等组织都可以合
成。肌酸对脑缺血性和氧化性损伤有显著的神经元
保护作用。大鼠和小鼠长期给予肌酸使实验性脑外
伤所致的皮层损害程度分别减轻50%和36%[16]。
肌酸的神经元保护作用可能与维持线粒体能量代谢
有关,它能够显著增加线粒体膜电位,降低线粒体内
ROS和Ca2+的水平,保持ATP水平稳定。这一新
的抗氧化剂值得进一步研究。
5.9 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC是一个含巯
基的化合物,50年代中期就应用于临床。NAC可
以有效的还原自由基和其它氧化剂,尤其是·OH和
H2O2。NAC在体内不能合成,也不能透过血脑屏
障,因而其整体效应受到限制。NAC对大鼠前脑和
海马短暂性缺血有神经元保护作用,但是,随着缺血
时间的延长,其效应逐渐减弱。另一种新的半胱氨
酸衍生物S-烯丙基半胱氨酸,在MCAO大鼠模型
中预防性给药,可以抑制自由基产生、脂质过氧化反
应及神经元损伤[17]。由于NAC有助许多神经性疾
病的恢复,因此,开发血脑屏障透过率高的NAC衍
生物是今后抗中风药物研究的一个努力方向。
5.10 金属离子螯合剂 游离金属离子与神经变性
疾病有关,因此,能与金属离子结合的蛋白质应具有
抗氧化效应。它们包括转铁蛋白、铜蓝蛋白及血红
素结合蛋白。得斯芬(Desferal)是一种较强的金属
离子螯合剂,能促进闭合性脑损伤大鼠的功能恢复。
此外,去铁胺(deferoxamine)在动物脑损伤实验模型
中也显示出较好的神经元保护作用[18]。由于金属
离子是体内许多酶不可缺少的组成部分,所以使用
金属离子螯合剂可能会引起一些严重副作用,应当
予以注意。
5.11 依布硒啉(ebselen) 有机硒类化合物依布硒
啉是通过GSH过氧化物酶样的作用发挥抗氧化活
性。动物实验研究表明,依布硒啉能显著降低脑缺
血模型动物的梗死面积。临床实验研究初步结果令
人满意,在中风急性期使用依布硒啉能防止大脑缺
血性损伤[19],静脉注射是最理想的给药方式,药物
可迅速进入脑内产生效应。临床研究尚在进行中。
5.12 拉扎碱类(lazaroids) 拉扎碱类为21-氨基
类固醇,是从糖皮质激素衍生而来的,但没有糖皮质
激素和盐皮质激素的活性,它们可以清除脂质过氧
化物自由基,抑制离子依赖的脂质过氧化,对多种中
枢神经系统疾病具有神经和血管保护作用,其中研
究较多的为梯利拉扎(tirilazad, U-74006F)。甲磺
酸梯利拉扎是一种亲脂性复合物,主要分布于细胞
膜的脂质双层,对铁催化的氧自由基诱导的脂质过
氧化具有很强的抑制作用。其抗氧化作用涉及的机
制包括清除自由基、降低细胞膜磷脂的流动性(稳定
细胞膜)及增强内源性抗氧化剂作用(节省内源性
VitE和VitC)。动物实验研究表明,甲磺酸梯利拉
扎及其它21-氨基类固醇如U74389G、LY231617等
均具有较好的脑保护作用。但是,梯利拉扎治疗蛛
网膜下腔出血两个多中心临床研究报告的结果相互
抵触,Kassel等[20]研究发现,梯利拉扎(6 mg·kg-1·
d-1)连续10 d治疗蛛网膜下腔出血,可以降低病人
死亡率,改善神经功能;而Halley等[21]研究报告治
疗组与安慰剂无差异。这种矛盾结果可能与病人入
院状况、护理水平及抗惊厥药使用(降低梯利拉扎生
物利用度)等因素有关。此外,由于梯利拉扎是通过
肝脏P450酶代谢,出现性别引起的药代动力学及
药效学差异。Huang等[22]指出,虽然拉扎碱类化合
物抑制脂质过氧化,但它们不能减少DNA损伤、也
不能阻止ATP下降和细胞复制水平下降。21-氨基
类固醇作为神经元保护剂存在的主要问题是口服生
物利用度及脑摄取率低。由于这类药物的临床研究
结果不完全一致,因此需要更多的试验研究来阐明
它们是否能用于缺血性脑血管病的治疗。
5.13 依达拉奉(edaravone) 依地拉奉是日本新
上市的一种自由基清除剂,用于治疗急性脑梗死。
依地拉奉可以减少羟自由基形成,降低缺血半影区
的梗死面积,抑制脂质过氧化,防止神经元迟发性损
伤。临床上,依达拉奉可以减轻病人脑水肿,改善功
能障碍[23]。不过,临床上现有严重不良反应出现。
Nicaraven(又名AVS(±)-propylenedinicotinamide)
也是一种羟自由基清除剂,据报道[24],在蛛网膜下
腔出血大鼠模型中,nicaraven显示抗血管痉挛及脑
保护作用,并能改善脑血流及葡萄糖的利用;在蛛网
膜下腔出血病人研究中,nicaraven显著降低血管痉
挛,改善神经系统功能。
5.14 2,4-Diamino-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidines
此类化合物是一新的具有神经保护作用的抗氧化
剂,脂溶性高,能透过血脑屏障,直接进入神经组织,
且口服也能起效[25]。
5.15 酶抑制剂 别嘌呤醇可以竞争性抑制黄嘌呤
氧化酶,阻止自由基生成。但该化合物血脑屏障通
·22·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2004 Jan;20(1)
透性低,酶抑作用也不完全。二甲基硫脲
(dimethylthiourea,DMTU)是新型的黄嘌呤氧化酶
抑制剂,具有较强抗自由基作用,对大鼠前脑缺血性
损伤有保护作用。非甾体抗炎药如阿司匹林、吲哚
美辛等通过抑制环氧化酶,减少自由基生成,能明显
减少脑缺血模型动物的梗死面积。
5.16 其它抗氧化剂 多胺类如精咪、精胺等具有
较强的抗氧化和抗炎作用,保护神经细胞免受缺血
引起的损伤。雌激素能促进神经元生长,保护神经
元免受兴奋性氨基酸及自由基的损害,增加脑组织
bcl-2的表达,对脑中风、癫痫、帕金森病、阿尔采末
病具有神经保护作用,其神经元保护作用与雌激素
的抗氧化特性有关。中药抗氧化作用研究潜力巨
大,其中的活性成分如黄酮类(槲皮素、山萘酚、异鼠
李素等多种黄酮糖苷)、酚类(丹酚酸A、B和丹罗酚
酸等)具有较强的抗氧化和清除自由基作用,一些品
种已在临床上崭露出独特的疗效。治疗缺血性脑血
管疾病的抗氧化剂及自由基清除剂见Tab 1。
Tab 1 Antioxidants currently available for
therapy of ischemic cerebrovascular diseases
Categories Drugs
Endogenouse antioxidant
enzymes,eg,
SOD,glutathione peroxidase-like
molecules(eg,ebselen)
Endogenouse antioxidant vita-
mins,eg,Vit C、Vit E, and carotenoids
Endogenouse antioxidant co-
factors, eg,coenzyme Q10
Other endogenouse antioxi-
dant substances,eg,
uric acid, GSH, cysteine, mela-
tonin, and creatine
Metal chelators,eg, flavonoids,polyphenolics
Synthetic free radical scav-
engers eg,
21-aminosteroids, pyrrolopy-
rimidines
Other compounds,eg, polyamines, MCl-186
越来越多的研究证明氧化应激是缺血性脑血管
疾病发生、发展过程的重要因素。大量的实验证实,
抗氧化剂确实能通过清除自由基、抑制脂质过氧化
而发挥神经保护作用,抗氧化剂的临床研究也取得
一些可喜结果。但是,一些研究结果仍然令人困惑,
如同一抗氧化剂动物实验有效,而临床试验往往无
效;同一种抗氧化剂在不同的疾病有不同的结果;不
同的抗氧化剂在同一疾病有不同的结果。造成结果
不同的原因可能有下列因素:①动物和人体本身存
在种属差异,再加上给药时间、剂量和方式不完全相
同,尤其是临床给药不能控制在有效“时间窗”内是
造成抗氧化剂临床试验无效的主要原因。②不同疾
病的病理生理过程、氧化应激反应所起作用大小不
同,导致同一抗氧化剂在不同疾病可能有不同的结
果。③不同抗氧化剂的理化、生物特性不同,血脑屏
障的通透性及组织、细胞内的分布性也不同,对抗自
由基所致的核酸、蛋白质和脂质损伤的作用强弱会
有差异,导致不同抗氧化剂对同一疾病有不同的结
果。
缺血性脑血管疾病的发病机制十分复杂,有多
个病理生理环节参与,单一用药效果差。临床上应
该根据疾病的发病机制和病理生理来拟定理想的抗
氧化应激“鸡尾酒”,可以联合不同作用部位及作用
特点的抗氧化剂,也可联合其它类药物如钙拮抗剂、
谷氨酸拮抗剂及抗凋亡药物等,以发挥协同效应。
应积极寻找反映氧化损害及衡量抗氧化和促氧化平
衡的客观指标,以便准确判断治疗剂量及治疗效果。
抗氧化应激的预防性给药应当引起足够重视,利用
分子基因技术进行疾病临床前预测以及抗氧化剂的
选择、预防用药剂量值得深入研究。
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